요즘 한의학과 시스템 생물학의 연계연구가 활발하다. 그러나 이것이 의미있는 결과를 맺기 위해서는 연구방법이 적절해야 한다. 지식성립의 기반이 근본적으로 다르기 때문에 소통할 수 있는 논리적 근거를 어떻게 찾을 것인지 고민해야 하는데 막연히 한의변증이나 사상체질을 시스템생물학적 데이터  처리결과를 가지고 통계화한다고 과학적으로 증명되는 것이 아닌데다 수많은 병증환자의 오믹스정보나 특정체질의 사람 검체로부터 유전체 정보를 무작정 수집하는 것은 너무나 무모하고 낭비적이다. 그런데 두 체계의 원리를 가만히 생각해 보면 그렇게 어려운 것도 아니다. 임상에서 분별하기 위해 늘 쓰고 있는 방법들이다. 어쨌든 프로젝트의 성공을 빈다.(mrpond)

 

 

시스템생물학 연구 동향 리포트

 

김도한 (GIST 생명과학과 교수),  송홍기 (GIST 생명과학과 박사과정)

시스템생물학은 인간 게놈 프로젝트 이후에 각광받고 있는 생물학의 한 분야이다. 시스템생물학이란 개념은 이미 오래 전부터 존재해왔지만 시스템의 구성인자에 관한 정보획득 과정의 어려움 때문에 시스템 생물학을 본격적으로 추구하게 된 것은 21세기에 시작되었다. 현재에는 DNA 이중나선의 발견 이후 급속히 발달한 분자생물학적 지식을 기반으로 여러 유전체의 서열이 속속 완성되고 있고 오믹스로 표현되는 데이터들의 여러 측면에서의 독립적 대량-발굴 (high-throughput, HT)로 인해 그 축적된 데이터가 기존의 생물학에서 행해졌던 단편적인 이해를 뛰어넘어 시스템적 맥락에서 생명현상을 이해하고자 하는 시스템생물학의 발전을 촉진시켰다. 이미 시스템생물학이 상대적으로 단순한 시스템인 미생물을 대상으로 구성 요소의 동정 단계를 넘어 새로운 유전자 회로의 설계와 변경과 같은 합성 생물학 (synthetic biology)에 이르는 성과를 거두었고 최근에는 포유류를 대상으로 한 시스템생물학도 비록 그 생명현상의 복잡성 때문에 발전이 늦긴 하지만 보다 효과적인 치료제 개발의 가능성을 염두에 두고 본격적으로 연구들이 진행되고 있다. 시스템생물학은 각종 high-throughput (HT) 오믹스 데이터의 분석과 정보학을 이용한 수학적 모델링을 주된 기법으로 사용한다. 여러 계층의 오믹스 데이터 (예: genomics, transcriptiomics, proteomics, metabolomics)를 생산, 축적하고 이를 종합적으로 분석함으로써 생체 내 전반적인 생명현상을 파악하는 것이 시스템 생물학적 접근법이다 (그림1 참조). 최근에는 여러 선진국을 중심으로 시스템생물학 연구를 위해 필요한 여러 계층의 오믹스 데이터 생산과 분석을 한곳에서 집중적으로 할 수 있는 센터들이 생겨나 기술집약적인 시스템생물학 연구가 활발히 이루어 지고 있다. 대표적인 예로서 미국 시애틀에 위치한 시스템생물학연구소 (Institute for Systems Biology, ISB)는 다양한 계층의 오믹스 연구를 위한 최신 설비를 갖추고 있으며, 또한 다양한 전공의 사람들이 모여 시스템생물학을 연구하고 있다.
그림1. 시스템생물학 개요
(출처: An overview of cardiac systems biology by Shreenivasaiah PK, Rho SH, Kim T, Kim D H., J Mol Cell Cardiol. 2008)

1. 오믹스 데이터

Genomics 분야에서의 생물학 연구는 유전자 발현 양상을 여러 자극상태, 혹은 질병상태와 정상상태를 대상으로 한 비교분석을 통해 이루어졌다. 다양한 형태의 microarray 분석 기술을 이용한 genomics 분석은 대용량의 데이터를 양산 하였고 이는 시스템생물학적 접근의 기반을 조성하였다.
현재 microarray기술이 발전함에 따라 많은 생물학자들이 이를 이용한 실험을 진행하고 있고, 몇몇 발표된 실험데이터는 공개되어 GEO database를 통해 제공되고 있다. Genomics의 연구를 통한 발현 유전자의 분석은 매우 다양한 생물학적 정보를 제공하여 주었지만 생명시스템의 변화를 가장 잘 반영할 수 있는 단백질 수준의 정보, 즉 단백질의 발현 양상과 단백질이 어떤 수정 (modification) 과정을 거치는지에 대한 정보는 유전체 연구를 통해서만은 알 수가 없다. 전체적인 생명 시스템에 대한 이해를 위해서는 유전체학 실험 방법과 더불어 단백질체학 등의 다양한 오믹스 연구가 필요하다. 단백질체 분석을 위한 다양한 실험기법이 사용되고 있으며 이러한 단백질체에 대한 분석 방법은 최근의 여러 리뷰 논문에서 소개되고 있다 (2,3,4). 유전체학, 단백질체학과 더불어 대사체에 대한 정보 분석도 매우 중요한 분야 중 하나로 떠올랐다. Griffin의 2004년 논문에는 NMR을 이용한 대사체 연구가 기술되어 있다 (5). 이와 같이 다양한 생명현상 분석을 위한 다양한 오믹스 정보들이 얻어지고 있고 이를 분석하기 위한 시스템생물학적 방법이 활발히 수행되고 있다.

2. 오믹스 데이터의 생산

일반적으로 오믹스로 언급되고 있는 생물학적 기법은 생물학적 데이터를 대량으로 생산하는 것을 목적으로 두고 있는 실험기법들을 통칭하는 것으로서 1995년 Haemophilus influenzae의 게놈이 완전이 해독된 이래로 끊임없이 개발 및 개선 되어 왔다 (6). 생물학 연구는 다양한 학문의 여러 기술들이 도입되어 매우 빠르게 발전했다.

Microarray

Microarray의 개념은 1980년에서 1990년대에 정착되어 개발되기 시작한 기술로서, 시작은 나일론 membrane에 자란 cosmid library의 bacterial colony를 2mm 간격으로 키워 hybridaization한 것이다. 당시에는 전체 염기 서열 정보를 알 수 없었기에 library 전체를 사용하여 probe DNA와 hybridization하는 colony를 선택하는 일종의 screening 방법이었다. 최근에는 기술의 발달로 기존에 비해 chip에 매우 고밀도로 probe를 spotting할 수가 있게 되었다. (7).

그림 2. 동일한 면적에 사용된 spot수 비교 4 spots→169 spots→22,500 spots
<출처: 생물학 연구 정보센터 Biowave <http://bric.postech.ac.kr/webzine. vol.8 No.3>

이러한 microarray기술의 급격한 발전은 대용량의 데이터를 빠르게 얻을 수 있게 함으로써 시스템생물학 발전에 큰 진전을 가져왔다.
Microarrays는 probe의 특성에 따라 cDNA microarray와 oligonucleotide microarray로 구분된다. 최근에는 여러 다양한 회사 (Affymetrix, illumina, Agilent 등)에서 oligonucleotide를 이용한 microarray chip이 나와서 매우 편리하게 대용량의 data를 얻을 수 있다. 다양한 종에 대한 genome이 분석된 최근 microarray의 경향은 상업적으로 판매되는 oligonuclotide microarray를 이용한 실험이 수행되고 있다. genome 기술의 발달과 더불어 전체 염기서열 정보가 알려진 생물 종의 경우 많은 상업적 생명공학 회사 (Affymetrix, illumina, Agilent 등)에서 microarray chip을 시판하였다. 그 중 whole genome microarray는 4만개 이상의 probe를 가지고 있어 한번의 실험을 통해 대량의 유전자 발현 양을 검증할 수 있다. 현재 많은 회사를 통하여 다양한 형태의 microarray chip이 존재하며, 다양한 chip에 대한 정확성과 재현성 검증을 위한 MAQC project가 여러 그룹에 의해 수행되어 발표 됨으로써 사용자들의microarray chip의 선택을 도와주고 있다 (8). 현재 국내에서는 다양한 회사 (Affymetrix, illumina, Agilent등)와 다양한 형태 (miRNA, gene expression, ChiP등)의 microarray기법들이 도입되어 사용되고 있다.

Deep sequencer

보다 정확한 유전자의 발현 정보를 얻기 위한 노력은 계속 되어 왔다. 최근 microarray 기술의 발전이 가속화 되어 정확도와 재현성이 크게 향상 되었지만, 적은 수준의 발현양을 보이는 유전자에 대한 발현 양상 분석에 있어서는 좀더 정확한 분석 방법이 필요하다고 생각되고 있다. Deep sequencing 기술은 새롭게 개발된 염기서열 분석기술로서 기존의 염기서열 분석기계보다 염기서열 분석능력에 있어서 훨씬 강력한 성능을 가지고 있는 분석기기이다. 이러한 Deep sequencing 기술 중 하나로 illumina사의 Solexa genome analyzer는 한번에 분석할 수 있는 염기서열이 1.5 gigabase로서 매우 크다. 본래의 목적은 대용량의 서열분석이지만, 분석용량이 커서 이를 이용하여 다양한 유전체 분석에 응용되고 있다. Solexa genome analyzer를 이용할 수 있는 분야에는 단순 서열 분석, Chromatin immunoprecipitation을 수행한 후 회수된 모든 DNA 조각을 한꺼번에 sequencing하는 ChIPSeq, Small RNA 분석, gene expression 분석 등이 있다. (9).
Deep sequencer를 이용한 유전체 분석방법이 Microarray와 차별되는 가장 큰 특징은 유전자의 서열을 분석하는 기술이므로 탐침자 서열을 알지 못하는 유전자도 분석할 수 있고 새로운 유전자의 동정이나 기존에 알려지지 않은 smallRNA 발현 분석 등의 실험도 수행할 수 있다.

 
그림 3. Solexa genome analyzer 원리
<출처. Illumina 홈페이지>

단백질분석

단백질체학은 생명체내에서 실질적으로 작용하는 단백질에 대한 대규모 동정을 목적으로 한다. 단백질체학에서는 단백질의 발현수준뿐만 아니라 단백질의 인산화 등의 변형, 다른 단백질과의 상호작용, 단백질의 위치들을 연구한다. 단백질체학에서 가장 많이 사용되는 방법은 mass spectrometry (MS)를 이용한 단백질 분석이다. MS를 이용함으로써 단백질 발현 정보와 변형 등의 정보를 대량으로 얻을 수 있다. Liquid chromatography MS와 MALDI MS는 트립신과 같은 단백질 분해 효소를 이용하여 단백질을 잘게 자른 후 이를 이온화 시킨 다음 질량분석기로 분석하는 기술이다. 한번에 수천 개의 펩타이드 정보를 얻게 됨으로써 빠르게 단백질을 분석할 수 있는 방법이다. 2003년에는 FT-ICR이라는 고기능 분석기를 결합한 기기가 개발되어 기존의 MS에 의해 분석되었던 정보보다 더욱 정확하고 많은 정보를 얻을 수 있게 되었다 (3).
단백질체학에서는 MS를 이용한 단백질 분석뿐만 아니라 microarray에 사용된 array기술을 단백질체학에 도입하고자 하는 노력이 계속 되고 있다. 단백질 microarray는 probe로서 단백질, 펩타이드, 항체, 항원, 탄수화물, 소분자 등의 상보적 결합물질을 표면에 붙여서 사용하며, mRNA microarray처럼 발현분석 등에 사용하고 있다. 하지만 아직까지 기술적 한계로 인해 집적도가 낮다 (3).

3. 오믹스 데이터 분석

다양한 기술을 이용한 대용량의 오믹스 데이터 생산은 복잡한 생명현상 이해를 위한 기반을 제공하였다. 하지만 단순 데이터 나열로서 어떠한 생명현상에 대해 시스템적으로 이해한다는 것은 불가능하다. 생명현상을 이해하기 위해서는 각각의 구성요소에 대한 정보와 더불어 다양한 방법을 이용한 데이터의 통합이 필요하다. 오믹스 데이터 통합에 대한 설명은 Joyce와 Palsson에 의해 2006년도에 발표된 리뷰논문에 잘 정리 되어 있다.
많은 연구자들에 의해 대량으로 생성된 많은 생물학적 데이터들은 여러 다양한 공용 데이터베이스에 축적되고 있으며 누구나 정보에 접근하여 사용할 수 있도록 공유되어 있다. 매우 간편하게 web을 이용해 접속하여 쉽게 이미 생성된 다양한 생물학적 데이터를 얻을 수 있다. 지금 이순간에도 많은 수의 데이터베이스가 만들어지고 배포되는데, 그 중에서 대표적인 데이터베이스를 나열하면 NCBI (National Center for Biotechnology Information)에서 제공하는 다양한 데이터베이스, 최신 유전자 genome 데이터를 제공하는 UCSC 데이터베이스, 유전자의 ontology 정보를 제공하는 GO (Gene ontology) 데이터 베이스, 신호전달 체계에 대한 정보를 제공하는 KEGG, 인간의 다양한 오믹스 정보를 제공하는 GeneCards 등을 들 수가 있다. 최근 들어 전체적인 정보를 제공하는 통합 데이터 베이스와는 별도로 한 분야로 특화된 데이터베이스의 개발도 이루어 지고 있다. 하나의 예로서 2006년에 공개된 HCNet은 NCBI의 GEO 데이터베이스 정보를 이용하여 심장관련 유전자의 기능적 모듈을 분석하여 사용자에서 보여주는 특화된 데이터베이스이다 (11). 이와 더불어 CIDMS(cardiac integrated data management system)은 새롭게 개발되고 있는 심장에 특화된 데이터 베이스로서 심장에서 발현되는 모든 유전자에 관한 정보 및 high-throughput 실험을 통해 얻어진 여러 계층의 오믹스 정보뿐만 아니라 이미 개발된 모든 수학적 모델에 관한 정보를 제공하는 데이터 베이스이다 (Http://www.cidms.org).
아래의 표는 다양한 오믹스 데이터를 얻을 수 있는 유용한 데이터베이스의 web주소를 나열한 것 이다.

Omics databases Web Links
ArrayExpress http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/
ChipDB http://staffa.wi.mit.edu/chipdb/public/
dbPTM http://dbptm.mbc.nctu.edu.tw/
DynaProt 2D http://www.wzw.tum.de/proteomik/lactis/
EMP http://srs.ebi.ac.uk/srs6bin/cgi-bin/wgetz?-page+LibInfo+-id+1rbMI1Kc4xC+-lib+EMP
ExPASy Proteomics Server http://www.expasy.org/
ExpressDB http://twod.med.harvard.edu/ExpressDB/
GELBANK http://gelbank.anl.gov/
Gene Expression Atlas http://symatlas.gnf.org/SymAtlas/
Gene Expression Omnibus http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
Golm Metabolome Database http://csbdb.mpimp-golm.mpg.de/csbdb/gmd/gmd.html
HPA http://www.proteinatlas.org/object.php
Human Gene Expression Index http://www.biotechnologycenter.org/hio/
Human Metabolome Project / Human Metabolite Database http://www.metabolomics.ca/
M-CHiPS http://www.dkfz-heidelberg.de/mchips/
MetaCyc http://MetaCyc.org/
METLIN Metabolite Database http://metlin.scripps.edu/
MGI - Mouse Genome Informatics http://www.informatics.jax.org/
NASCArrays http://affymetrix.arabidopsis.info/narrays/experimentbrowse.pl
Oncomine http://www.oncomine.org/main/index.jsp
PeptideAtlas http://www.peptideatlas.org/
PRIDE http://www.ebi.ac.uk/pride/
ProteinProspector http://prospector.ucsf.edu/
RESID http://www.ebi.ac.uk/RESID/
Riken Expression Array Database http://read.gsc.riken.go.jp/
Stanford Microarray Database http://genome-www5.stanford.edu/
SWISS-2DPAGE http://www.expasy.org/ch2d/
WormBase http://www.wormbase.org/
Yale Microarray Database http://info.med.yale.edu/microarray/
The Universal Protein Resource http://www.uniprot.org/
International Protein Index http://www.ebi.ac.uk/IPI/
Protein Information Resource] http://pir.georgetown.edu/
NCBI Entrez Databases http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez/
DDBJ http://www.ddbj.nig.ac.jp/
표1. 오믹스 데이터베이스
(출처: An overview of cardiac systems biology by Shreenivasaiah PK, Rho SH, Kim T, Kim D H. ,J Mol Cell Cardiol. 2008)

4. 시스템생물학 연구 개발 동향

국내연구 개발 동향

국내에서는 2002년도에 시스템생물학 연구회 구성으로 그룹화, 상호연계연구, 연구 대상 생체시스템의 체계적인 선정 등이 이루어지기 시작하였으며 (한국 시스템 생물학 연구회 발족, 2002. 10), 2003 년에는 국내 최초로 시스템생물학 국제심포지움이 개최되었다 (Seoul Symposium on Systems Biology 2003, 서울대 문화관, 2003. 4). 최근 들어 한국생화학분자생물학회, 한국분자세포생물학회, 한국생물과학협회, 대한생화학분자생물학회, 한국유전체학회 등 대부분의 국내 저명 학회에서는 시스템생물학 심포지움을 정기학술대회의 주요 프로그램으로 채택하고 있다. 또한 과학재단에서는 최근 학연산성과교류회를 시스템생물학을 주제로 하여 개최한 바 있다 (2007. 11. 2, GIST).
과학기술부 특정연구개발사업으로 진핵세포 시스템생물학 연구 과제인 "칼슘대사 시스템생물학연구" (연구책임자: GIST 김도한) 및 원핵세포 시스템생물학 과제인 "미생물 가상세포 연구 (연구책임자: KAIST 이상엽)" 가 선정되어 현재 3단계 사업이 (2007년 4월 ~ 2010년 3월) 진행 중이다. 이러한 연구 과제를 통해 칼슘대사에 관여하는 신규인자의 발굴 및 상호작용 예측, 형질전환을 통한 주요 칼슘대사인자 네트워크 규명 및 신호 경로의 수학적 모델링, 미생물 대사 회로의 정성적, 정량적 분석, 시스템 재설계 기술 및 가상세포 시스템 개발 등 주요 시스템 생물학의 기반 기술들이 확립되고 있다. 생물정보학, 분자 이미징, 바이오 컴퓨팅, 제어 공학 등 시스템생물학을 위한 관련 기술들의 국내 역량은 빠르게 향상되어 가고 있다.

관련기관 (국가 또는 URL)
내 용
Institute for Systems Biology 미국
(http://www.systemsbiology.org)

2000년 미국 시애틀에 설립됨. 다수의 생물학자, 공학자, 전산학자, 물리학자들이 유전체학, 단백체학을 바탕으로 시스템생물학의 선도적인 연구를 수행하고 있음. 최근 circadian clock, 성게의 발생에 대한 유전자 네트워크를 규명한 대표적 연구소.

Systems Biology Institute 일본
(http://www.sbi.jp)

2000년 이리본 동경에 설립됨. ?ERATO-SORST Kitano Symbiotic System 프로젝트로 SBML과 호환되는 경로의 시각화 표준을 제시하고 EGRF 및 Toll-like 수용체 신호전달 계의 지도를 작성함.

Computational and Systems Biology
Initiative at MIT 미국
(http://csbi.mit.edu)

2003년부터 시작된 NIH-Center of Excellence Program으로 생물학, 공학, 전산학을 연결시켜 복잡한 생명현상을 시스템적으로 분석하고 있고, 현재 줄기세포 및 암 연구에 중점을 두고 있음.

Department of Systems Biology
at Harvard Medical School 미국
(http://sysbio.med.harvard.edu)

2003년 세계 최초의 본격적인 시스템 생물학과를 표방하고 있으며 M. Kirschner를 중심으로 12명의 faculty를 보유하고 있음.

E-Cell Project 일본
(http://www.e-cell/org)

일본 게이오 대학에서 시작된 E-Cell Project는 E. coli 세포 내에서 일어나는 모든 생명현상을 전산모델화 시키는 작업을 추진.

Microbial Cell Project 미국
(http://microbialgenomics.
energy.gov/MicrobialCellProject)

미연방 에너지부의 주관으로 추진 중인 Microbial Cell Project는 친환경적인 에너지 개발을 위해 미생물의 시스템생물학 연구개발을 지원

Hepatocyte Systems Biology 독일
(http://bioinf.charite.de/biophysics
/systemsbiology)

독일에서 국가 차원의 간세포의 시스템생물학 연구 추진

University of Cambridge 영국

세균주화성(bacterial chemotaxis)의 생화학 회로의 시뮬레이션.

프랑스 SiliCell

In silico Cell Simulation Intitiative를 조직하여 신호전달 모델을 개발 중.

Science Signaling
(http://www.stke.org)

1999년 세포 신호전달 경로에 대한 지식 데이터베이스를 갖춘 사이트이며 논문지인 Science STKE(Signal Transduction Knowledge Environment)로 시작하여 2008년 Science Signaling으로 명칭 변경.

Receptor Tyrosine Kinase
Consortium 일본
(http://receptorkinase.gsc.riken.jp)

RIKEN Genomics Sciences Center를 중심으로 인간 및 생쥐의 유전체 정보와 기타 포유동물의 Receptor Tyrosine Kinase 신호 전달경로의 시스템 생물학 연구에 집중.

Yeast Systems Biology
Network (http://www.ysbn.org)

Yeast 신호전달 시스템 연구를 위한 생물학자, 수학자, 전산학자들이 모여 모델 시스템과 실험기법을 공유하고 정량적인 데이터를 얻어 수학적 모델을 만들기 위한 협력체.

Alliance for Cellular Signaling
(http://www.signaling-gateway.org)

A. Gilman의 주도로 대학과 기업들이 참여하는 세포 내 신호전달에 대한 정보를 종합한 연구자원 데이터 베이스를 운영

Systems Biology Markup Language
(http://www.sbml.org)

생화학적 반응 네트워크 모델들을 서술하는 커뮤니티 표준 마크업 언어를 개발하고 있으며 일본 JST와 영국 BBSRC에 의해 지원됨. 2007년 SBML 단계 2 버전 3이 나와있으며 2008년 현재 단계 3이 계획 중. 120개 이상의 모델링 프로그램에서 지원됨.

Kitano Symbiotic Systems Project 일본
(http://symbio.jst.go.jp)

식물체, 효모, 박테리아에 이르는 다양한 생명체의 생물학적 시스템을 이해하기 위해 시스템생물학 관련 연구를 수행

International E. Coli Alliance (IECA)

2002년 조직된 국제 대장균연대모임으로 생명공학 연구개발 및 산업분야에 주요하게 활용되는 대장균에 대한 연구를 추진

표2. 시스템생물학 연구의 해외 동향 예
(출처: 2007 생명공학백서 내용 수정·보완)
Institute for Systems Biology - 대표적인 시스템생물학 연구소로서 미국 워싱턴 주 시애틀에 설립되었다. 연 예산이 2천5백만 달러에 이르고 180여명의 다양한 전공의 연구자로 구성되어 활발한 시스템생물학 연구가 이루어 지고 있다.
그림 4. 시스템생물학연구소
신약 관련 기업에서의 시스템 생물학연구 현황

연구센터

주소

연구내용

AstraZeneca

www.astrazeneca.com

MIT CSBi와 암 및 염증 질환에 대한 컴퓨터 모델 공동 연구

Beyond Genomics

www.beyondgenomics.com

임상시료들의 분석과 생체 표지와 표적 발굴을 위한 유전자, 단백질, 대사물질 및 임상 정보를 통합하기 위한 기술 플랫폼의 개발. GlaxoSmithKlein과 협력

Bioseek

www.bioseekinc.com

시스템 생물학 기법을 이용 인간의 주요 세포 질환 모델들을 연구

Cellnomica

www.cellnomica.com

In silico 암 연구

Cellzome

www.cellzome.com

신약 표적의 발굴, 검증 및 신약개발 위한 기능적 단백질체 기술 개발

CombinatoRx

www.combinatorx.com

약물의 조합을 통한 시너지 약효의 스크리닝

CytoPathFinder

www.cytopathfinder.com

세포 기반 스크리닝을 위한 transfection microarray 개발

Eli Lilly Center for Systems Biology

www.lilly.com

신약개발 노력을 지원하기 위한 단백질 및 유전체 기술의 통합에 주력

Entelos

www.entelos.com

새로운 PhysioLab 기술을 이용한 인간 질병의 컴퓨터 모델의 개발을 수행하는 생체시뮬레이션 회사. Pfizer와 협력 관계

Ingenuity

www.ingenuity.com

시스템 생물학 통합 소프트웨어 및 지식 DB 개발

Roche

www.roche.com

스위스 SystemX 프로젝트 펀딩에 참여

표3. 신약 관련 기업에서의 시스템 생물학연구 현황
(출처: 2007 생명공학백서)

참고문헌

  1. Shreenivasaiah PK, Rho SH, Kim T, Kim D H. An overview of cardiac systems biology. J Mol Cell Cardiol. 44:460-469, 2008
  2. Issaq H, Veenstra T. Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2D-PAGE): advances and perspectives. Biotechniques 44:697-698, 2008
  3. de Hoog CL and Mann M. PROTEOMICS.. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 5:267-293, 2004
  4. Aebersold R, Mann M. Mass spectrometry-based proteomics.. NATURE 422:198-207, 2003
  5. Griffin JL. Metabolic profiles to define the genome: can we hear the phenotypes?. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 359:857-871, 2004
  6. Fleischmann RD, Adams MD, White O, Clayton RA, Kirkness EF, Kerlavage AR, Bult CJ, Tomb JF, Dougherty BA, Merrick JM, et al. Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd. Science 269:496-512, 1995
  7. 생물학 연구 정보센터 Biowave <http://bric.postech.ac.kr/webzine. vol.8 No.3
  8. Shi L, Reid LH, Jones WD, Shippy R, Warrington JA, Baker SC, Collins PJ, de Longueville F, Kawasaki ES, et al. The MicroArray Quality Control (MAQC) project shows inter- and intraplatform reproducibility of gene expression measurements. MAQC Consortium, Nat Biotechnol.24:1151-1161, 2006
  9. Illumina 홈페이지 http://www.illumina.com
  10. Joyce AR, Palsson BØ. The model organism as a system: integrating 'omics' data sets.. Nat Rev Mol Cell Biol. 7:198-210, 2006
  11. Hong SE, Rho SH, Yeom YI, Kim D H. HCNet: a database of heart and calcium functional network. Bioinformatics. 22-2053-2054, 2006
  12. 2007 생명공학백서

한의학을 공부하면서 현대생물 학과의 가교역할을 하는 분야가 있으면 좋겠다는 생각을 했더랬는데...조광현교수가 생물학의 아쉬운 부분을 아주 잘 해결해주고 있다는 생각이 든다. 엔에프카파비는 그 한 예이니, cAMP, cGMP, acetylcholine, dopamine 등 여러 가지 물질들의 기작도 가능할 것이다. 한의는 오장의 작용을 동시에 고려하고 가장 관계가 밀접한 것부터 줄세우는 방식으로 현상이나 질병을 본다. 그래서 한의학이 전체를 본다고 할 때 계열화된 관계성과 중요성의 차이가 이루어지지 않으면 의미가 없다. 이런 의미에서 시스템 생물학은 중요한 시사점을 준다. 여기서 어떤 구체적인 방법론을 얻을 수 있을까?(mrpond)

 

 

[본문스크랩] 시스템 생물학

 

복사 http://blog.naver.com/voltaire99/60067715066  

IT로 생명과학 수수께끼를 풀다 KAIST 조광현 교수...시스템 생물학 연구를 통한 생명과학 한계 극복 2009년 05월 18일(월)

시스템 생물학 연구를 통한 생명과학의 가시적 성과가 국내 연구진에 의해 나와 주목 받고 있다.
KAIST(총장 서남표)는 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀(제1저자 김동산, 참여연구원 월터콜치)가 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 세포 내 하나의 신호전달경로가 어떻게 다양한 세포반응을 유발하는지에 대한 새로운 해답을 제시했다고 15일 밝혔다.
이번 연구는 특히 BT에 IT를 접목시킨 시스템 생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합연구사례로 평가돼 큰 관심을 모으고 있다.
연구팀은 우선 기존의 다양한 실험조건 하에서 산발적으로 축적된 데이터를 IT를 이용해 효율적으로 집대성했다. 이를 기반으로 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 수행하고 시스템 생물학 관점의 통합분석 작업을 시도함으로써 복잡한 생명현상 이면의 숨겨진 설계원리를 밝혀냈다.

▲ NF-kB신호 전달 경로의 구조 다이어그램. 


다양한 세포반응에 관여하는 NF-kB 신호전달경로

NF-kB 신호전달경로는 세포의 성장, 분열, 사멸을 조절하고, 면역과 염증반응 등 매우 다양한 세포반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 하나의 NF-kB 신호전달경로를 통해 어떻게 다양한 세포반응이 유도되는지에 대한 핵심 메커니즘은 오랫동안 수수께끼로 남아 있었다.

그 원인은 NF-kB 신호전달경로가 매우 복잡한 조절관계에 얽혀 있어서 동역학적 특성을 직관적으로 이해하기 어려웠기 때문이다. 또한 많은 실험들이 특정 조건에서 관측된 단면만을 보여주는 것도 큰 이유였다.

조광현 교수 연구팀은 산발적 실험데이터를 집대성해 확률 모델을 개발했고, 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 작업을 반복 수행했다. 그 결과 NF-kB 신호전달 네트워크의 IkB알파와 IkB엡실론이 기하학적으로 동일한 형태의 음성피드백회로를 형성하고 있음에도, IkB알파는 핵내 NF-kB 신호패턴의 주파수와 진폭을 조절하는 역할을 수행하는 반면, IkB엡실론은 이러한 NF-kB 신호의 무작위적 변화를 유발하는 특성이 있음을 알아냈다.

연구팀은 이러한 상동체(paralog)가 형성하는 중첩된 음성피드백회로의 복합적 작용이 결국 세포반응의 다양성을 유도하는 핵심 메커니즘이라는 것을 밝혀냈다.

실험생물학 저널에 이례적으로 게재

이 연구는 교육과학기술부 지원 연구사업의 일환으로 수행됐고, 연구결과는 지난 7일, 실험생물학계 권위지 ‘파셉저널 (The FASEB Journal)’ 온라인판에 게재됐다. 전통적 실험생물학 저널에 컴퓨터 시뮬레이션만으로 수행된 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다.

생명과학연구의 전통적인 방식을 벗어나 IT와의 융합연구를 통해 기존의 난제에 대한 새로운 해답을 찾을 수 있음을 보여주는 사례로 평가되고 있다.

조광현 교수는 전기전자공학을 전공하고 국내 최초로 IT의 BT 응용으로서 시스템생물학 분야를 개척해오며 지금까지 95편의 국제저널논문을 발표했다.

용어 설명

엔에프카파비(NF-kB)
세포증식, 분화, 분열, 사멸, 면역 및 염증 등 다양한 세포반응을 매개하는 신호전달물질로서 해당자극에 의해 활성화 되면 핵안으로 이동하여 다양한 타겟유전자의 전사를 유도함.

아이카파비알파(IkBa)
엔에프카파비의 타깃 가운데 하나로서 생성시 다시 엔에프카파비와 결합하여 엔에프카파비의 반응을 억제하는 역할을 함.

아이카파비엡실론(IkBe)
아이카파비알파와 동일하게 작동하는 상동체로 알려져 있음.

상동체(paralog)
동일종의 세포 내에 유사한 구조를 가진 서로 다른 물질

음성피드백(negative feedback)
조절회로의 구조 가운데 자기 자신의 변화가 결국 다시 자기 스스로의 변화를 억제하는 방향으로 작동하는 되먹임회로.

김청한 기자 | chkim@kofac.or.kr

저작권자 2009.05.18 ⓒ ScienceTimes

 

영어판 위키피디아에서 찾은 시스템 생물학의 세부 분야.

Overview

Systems biology can be considered from a number of different aspects:

  • Some sources discuss systems biology as a field of study, particularly, the study of the interactions between the components of biological systems, and how these interactions give rise to the function and behavior of that system (for example, the enzymes and metabolites in a metabolic pathway).[1][2]
  • Other sources consider systems biology as a paradigm, usually defined in antithesis to the so-called reductionist paradigm, although fully consistent with the scientific method. The distinction between the two paradigms is referred to in these quotations:
"The reductionist approach has successfully identified most of the components and many of the interactions but, unfortunately, offers no convincing concepts or methods to understand how system properties emerge...the pluralism of causes and effects in biological networks is better addressed by observing, through quantitative measures, multiple components simultaneously and by rigorous data integration with mathematical models" Science[3]
"Systems biology...is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction. It requires that we develop ways of thinking about integration that are as rigorous as our reductionist programmes, but different....It means changing our philosophy, in the full sense of the term" Denis Noble[4] 
  • Still other sources view systems biology in terms of the operational protocols used for performing research, namely a cycle composed of theory, analytic or computational modelling to propose specific testable hypotheses about a biological system, experimental validation, and then using the newly acquired quantitative description of cells or cell processes to refine the computational model or theory.[5][6] Since the objective is a model of the interactions in a system, the experimental techniques that most suit systems biology are those that are system-wide and attempt to be as complete as possible. Therefore, transcriptomics, metabolomics, proteomics and high-throughput techniques are used to collect quantitative data for the construction and validation of models.
  • Engineers consider systems biology as the application of dynamical systems theory to molecular biology.
  • Finally, some sources see it as a socioscientific phenomenon defined by the strategy of pursuing integration of complex data about the interactions in biological systems from diverse experimental sources using interdisciplinary tools and personnel.

This variety of viewpoints is illustrative of the fact that systems biology refers to a cluster of peripherally overlapping concepts rather than a single well-delineated field. However the term has widespread currency and popularity as of 2007, with chairs and institutes of systems biology proliferating worldwide (Such as the Institute for Systems Biology).

 


“한의학과 시스템 생물학은 일맥상통”

노블 교수, 국제 피지옴 심포지엄서 강조

“시스템 생물학과 한국의 한의학은 통합과 융합의 관점에서 생명현상을 연구한다는 점을 볼 때 일맥상통한다고 할 수 있다.”

시스템 생물학 분야 세계적인 석학인 영국 옥스퍼드대학 데니스 노블 교수는 지난 11일 서울대병원 이건희홀에서 열린 ‘2008 국제 피지옴 심포지엄’에서 주제발표를 통해 시스템 생물학과 한의학간의 상호 융합 가능성을 소개했다.
 
시스템 생물학은 유전물질인 DNA를 생명의 지휘자로 보고 유전자 수준에서 생명현상의 비밀을 연구하는 기존 생물학과는 달리 생명현상은 DNA뿐만 아니라 세포, 조직 등 인체의 다양한 구성인자들의 상호 작용에 의해 좌우된다고 보는 개념이다. 

현대 생물학은 DNA 중에서 어느 것이 활성화되고, 어느 것이 작용하지 못하게 하는가에 대한 결정을 명확하게 설명하지 못하고 있는 난제에 직면해 있는 실정이다.

이날 노블 교수는 발표를 통해 시스템 생물학에 대한 소개와 한의학과의 융합을 다뤘다. 

그는 시스템 생물학의 주요 원리 가운데 생물학의 중심개념으로 자리잡고 있는 환원주의에 고착되지 않는 통합적인 생물학의 개념에 대해 중점적으로 설명했다. 

환원주의란 생명현상을 풀어가는 데 있어서 최소단위인 유전자에서부터 단백질→세포내 소기관→세포→조직→기관→개체 등의 순서로 작은 것의 작용을 통해 큰 것을 이해하는 방식이다. 

노블 교수는 이런 환원주의적 관점을 정면으로 반박하며, “환원주의적 관점에서 볼 때 유전자들 중 어느 것이 활성화되고 어느 것이 작용하지 못하게 하는가를 누가 결정하는가”라고 의문을 던진 뒤 “생명현상을 설명하는데 있어서 환원주의적 관점은 한계가 있다”고 주장했다. 

그는 유전되는 단위는 DNA라기보다는 완전한 수정난 세포이며 하위 수준의 DNA에서부터 상위 수준의 세포나 조직 사이의 상호 연락이 유전자 발현에 중요한 영향을 미치게 된다고 설명했다. 

노블 교수는 “한의학에 대해서 환원주의적 관점이 아닌 상위 수준의 통찰력을 가진 학문이라고 평가하고 싶다”며 “한의학의 처방 가운데 복합제제는 약재의 구성성분이 여러 가지이기 때문에 그 작용도 복합적인데 이런 부분이 시스템 생물학의 기본 사고와 부합한다”고 말했다. 

다만 노블 교수는 “한의학의 신화적인 요소는 제거되어야 한다”며 “서양과학은 역사적이고 문화적인 관점에서 동양과학을 샤머니즘적인 신비한 매직(Magic)으로 바라봄으로써 과학적으로 인정하지 않으려는 경향이 있다”면서 예를 들어 한의학의 개념인 기(氣), 정(精)과 음(陰), 양(陽) 등도 시스템생물학적 접근으로 표현의 재정비가 필요하다고 주장했다. 

한편 이에 앞서 노블 교수는 지난 8일 한국한의학연구원에서 같은 주제로 KIOM 이형주 원장, 권명상 선임연구부장, 김종열 박사를 비롯 KAIST 이상엽/강창원 교수, 서울대 엄융의 교수 등이 참석한 가운데 주제 발표에 이어 사상체질의학과 시스템 생물학의 융합 연구에 대해 토론회를 가진 바 있다. (2008. 4. 15)

강환웅 기자 [khw@akomnews.com]

 

 

데니스 노블 영국 옥스퍼드대 교수(디지털타임스 IT/과학 | 2009.04.27 (월) 오전 7:30 )
"한의학에서의 사상체질의학 연구는 인간의 유전자와 조직간의 관계성을 연구한다는 점에서 서양의 시스템 생물학과 유사한 점이 많습니다."

지난 24일 한국한의학연구원이 개최한 `체질의학 국제 심포지엄'에 참석한 시스템 생물학 분야의 세계적 석학인 영국 옥스퍼드대학 데니스 노블 교수는 한의학과 시스템 생물학이 일맥상통한다는 점을 강조했다.

노블 교수는 옥스퍼드대 종신교수로 24세에 심장을 스스로 뛰게 하는 신경세포를 세계 최초로 발견하고 60세에는 세계 최초로 가상심장을 개발해 심장연구에 새 장을 연 세계적인 연구자다.

그는 "시스템 생물학은 생명현상의 본질을 유전자만으로 설명하는 것이 아니라 몸의 기관과 시스템, 즉 몸 전체가 작용한다는 점에서 인간을 체질별로 구분해 환자를 치료하는 사상체질의학과 유사한 점이 많다"면서 "시스템 생물학과 사상체질의학간 융합연구는 매우 흥미로운 연구주제가 될 것"이라고 말했다.

노블 교수는 현재 이러한 융합연구의 일환으로 `가상체질 인간'을 연구하고 있다고 밝혔다. 가상체질 인간연구는 엄청난 퍼즐을 완성해야 한다는 점에서 매우 어려운 일이지만 의학발전에 기여할 수 있는 매우 실증적이고 유용한 연구분야가 될 것이라고 소개했다. 노블 교수와 한의학연구원은 체질의학에 사용되는 우리만의 용어를 서양 과학자들이 이해하기 쉽게 정리하는 연구를 진행하고 있다. (2009. 4. 24)

 

대구한의대 등 시스템생물학기반 천연물 연구

기사입력 2008-10-16 11:30 매일신문

대구한의대(총장 변정환)는 15일 우리나라를 대표하는 과학기술인재 양성기관인 한국과학기술원(KAIST) 한국생명공학연구원(KRIBB) 한국한의학연구원(KIOM)과 시스템생물학기반의 천연물 연구를 위해 손을 맞잡았다.

이들 4개 기관은 전통과학과 현대생명공학의 원천 과학기술을 융·복합화한 시스템생물학기반 천연물연구를 공동으로 수행하고, 이를 바탕으로 국민건강관련 연구개발사업, 차세대경제발전의 주축이 될 연구개발사업 등을 위해 이날 서울 조선호텔에서 교육과학기술부 박종구 차관이 참석한 가운데 업무협약을 체결했다.

협약체결에 따라 이들 기관들은 전통과학관련 전문 지식을 기반으로 현대질병과 연관된 정보 교류, 생명공학관련 전문 인력 상호 교류 확대, 연구성과의 이전 및 사업화 관련 정보교류 등 협력 네트워크 구축, 시스템생물학 기반 연구개발을 위한 연구개발센터 공동 유치 및 활용 등을 협력하기로 약속했다.

리로이 훗과의 인터뷰 Systems Biology: The Future of Biomedical Science?

Science Talk July 11, 2007

http://www.sciam.com/podcast/episode.cfm?id=B5DC7F38-E7F2-99DF-399CF283DC79993B

 



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